藥品不良反應（ADR）主要是指合格藥品在正常用法用量下出現(xiàn)的與用藥目的無關的或意外的有害反應。

　　新的藥品不良反應是指藥品使用說明書或有關文獻資料上未收載的不良反應。

　　1.藥物不良反應發(fā)生的原因

　　藥物種類繁多，用藥途徑不同，體質又因人而異因此， 藥物不良反應發(fā)生的原因也是復雜的。

　?。?）藥物方面的原因：

　　1）藥理作用：很多藥物在應用一段時間后，由于其藥理作用，可導致一些不良反應， 例如，長期大量使用糖皮質激素能使毛細血管變性出血，以致皮膚、粘膜出現(xiàn)瘀點，瘀斑，同時出現(xiàn)類腎腺上皮質功能亢進癥。

　　2）藥物的雜質：藥物生產中可能混入微量高分子雜質，亦常滲入賦形劑等，如膠囊的染料常會引起固定性皮疹。青霉素過敏反應是因制品中含微量青霉素烯酸、青霉素噻唑酸及青霉素聚合物等物質引起的。

　　3）藥物的污染：由于生產或保管不當，使藥物污染，?？梢饑乐胤磻ａt(yī)學教育網(wǎng)搜集整理

　　4）藥物的劑量：用藥量過大，可發(fā)生中毒反應，甚至死亡。

　　5）劑型的影響：同一藥物劑型不同。由于制造工藝和用藥方法的不同，往往影響藥物的吸收與血中藥的濃度，亦即生物利用度有所不同，如不注意掌握，即會引起不良反應。

　　6）藥物的質量問題：同一組成的藥物，可因廠家不同，制劑技術差別、雜質的除去率不同，而影響其不良反應的發(fā)生率。如冠心平中的不純物對氯苯酚則是發(fā)生皮炎的原因。氨芐青霉素中的蛋白質則是發(fā)生藥疹的原因等。

　　（2）機體方面的原因：

　　1）種族差別：在人類白色與有色人種之間對藥的感受也有相當?shù)牟顒e。甲基多巴所誘發(fā)的溶血性貧血在不同種族間的發(fā)生率是不同的。如進行直接抗球蛋白試驗時，服用此藥的高加索人則15%出現(xiàn)陽性，而服用此藥的印第安人和非洲人以及中國人都未發(fā)生陽性。解熱消炎劑異丁苯酸在英國則多出現(xiàn)損傷，而在日本則比較少見等。

　　2）性別：在藥物性皮炎中，男性發(fā)病者多于女性，其比率約為3：2.西咪替丁可引起男性乳房發(fā)育。保泰松和氯霉素導致的粒細胞缺乏癥，婦婦女比男性高3倍，氯霉素引起的再生障礙性貧血則為2倍。據(jù)Hurtwity報告：不良反應男性發(fā)生率占7.3%（50/682），女性則為14.2%（68/478）。

　　3）年齡：老年人、少年、兒童對藥物反應與成年人不同，例如青霉素，成年人的半衰期為0.55小時，而老年人則為1小時，老年人由于血漿蛋白濃度減少，與藥物結合能力也降低，如苯妥英鈉與血漿蛋白的結合率較45歲以下的人低26%，小兒對中樞抑制藥，影響水鹽代謝及酸堿平衡的藥物均較敏感。一般地說，乳幼兒較成人易發(fā)生不良反應的原因有：藥物代謝速度較成人慢，腎排泄較差，作用點上藥物作用的感受性較高，且易進入人腦內等。據(jù)統(tǒng)計，不良反應發(fā)生率，60歲以下者為6.3%1（42/667），而60歲以上者為5.4%（76/493），老年人使用洋地黃及利血平等尤應注意。醫(yī)學教育網(wǎng)搜集整理

　　4）個體差異：不同個體對同一劑量的相同藥物有不同反應，這是正常的“生物學差異”現(xiàn)象。例如，對水楊酸鈉的不良反應就是個體差異。300例男性病人用水楊酸鈉治療，約有2/3的病人在總量為6.5~13.0g時發(fā)生不良反應，但在總量僅為3.25g時，已有不數(shù)病人出現(xiàn)反應，也有個別病人在總量達30.0g左右時才出現(xiàn)反應，引起反應的劑量在不同個體中相差可達10倍。有時，個體差異也影響到藥物作用的性質，例如巴比妥類藥物在一般催眠劑量時，對大多數(shù)人可產生催眠作用，但對個別人不但不催眠甚至引起焦躁不安、不能入睡。嗎啡也有類似情況，對個別人不表現(xiàn)抑制作用，而是興奮作用。前述之過敏反應和特異質即是個體差異的表現(xiàn)。

　　5）病理狀態(tài)：病理狀態(tài)能影響機體各種功能，因而也能影響藥物作用。例如腹瀉時，口服藥的吸收差，作用小。肝腎功能減退時，可以顯著延或加強許多藥物的作用，甚至引起中毒。

　　6）血型：據(jù)報告，女性口服避孕藥引起血栓癥，A型較O型者多。

　　7）營養(yǎng)狀態(tài)：飲食的不平衡亦可影響藥物的作用，如異煙肼引起的神經損傷，當處于維生素B6缺乏狀態(tài)時則較正常情況更嚴重。對缺乏煙酸飼養(yǎng)的動物，當用硫噴妥鈉麻酔時，作用增強。

　　（3）給藥方法的影響：

　　1）誤用、濫用、醫(yī)護藥人員處方配伍不當，病人濫用藥物等均可發(fā)生不良反應。

　　2）用藥途徑：給藥途徑不同，關系到藥的吸收、分布，也影響藥物發(fā)揮作用的快慢強弱及持續(xù)時間，例如靜脈直接進入血液循環(huán)，立即發(fā)生效應，較易發(fā)生不良反應，口服刺激性藥物可引起惡心、嘔吐等。

　?。?）用藥持續(xù)時間長期用藥易發(fā)生不良反應，甚至發(fā)生蓄積作用而中毒。

　?。?）藥物相互作用聯(lián)合用藥不當，由于藥物的相互作用，不良反應的發(fā)生率亦隨之增高，據(jù)報告5種藥并用的發(fā)生率為4.2%，6~10種為7.4%，11~15種為24.2%，16~20種為40%，21種以上達45%.

　?。?）減藥或停藥：減藥或停藥也可引起不良反應，例如治療嚴重皮疹，漢停用糖皮質激素或減藥過速時，會產生反跳現(xiàn)象。

　　2.藥物不良反應的發(fā)生機理

　　藥物不良反應的發(fā)生機理是比較復雜的，ADR的分類：

　?。?）A型：由藥物的藥理作用增強所致，與劑量有關，其特點是可以預測、發(fā)生率高，但死亡率低。如過度、首劑效應、副作用、毒性反應、停藥反應、繼發(fā)反應、后遺效應、依賴性等均屬A型不良反應。

　?。?）B型：是與正常藥理作用不相關的異常反應，一般認為與劑量不相關，難以預測，常規(guī)的毒理學篩選難以發(fā)現(xiàn)。發(fā)生率低（據(jù)國外統(tǒng)計，占ADR的20-30%）。但死亡率高。如特異質反應，變態(tài)反應（I）型、致癌、致畸、致突變等均屬B型不良反應?，F(xiàn)分述如下：

　?。?）甲型不良反應（量變型異常）的發(fā)生機理：

　　1）藥代動力學方面原因：

　　①藥物的吸收：大多數(shù)藥物口服后，主要在小腸被吸收，藥物分子通過巨大的小腸粘膜表面和血液循環(huán)，彌散和穿透小腸細胞的脂蛋白膜而進入血液。非脂溶性藥物的吸收不完全，個體差異大，如胍乙啶在治療高血壓時的劑量范圍，可為10~100mg/d，因為它在小腸的吸收很不規(guī)則，可從3%~27%不等。雖說藥物到達循環(huán)量與口服的劑量有關。但也受到許多因素的影響，如藥物的制劑、藥物的相互作用、胃腸道蠕動、胃腸道粘膜的吸收能力及首過消除（first psaa elimination）等。

　　②藥物的分布：藥物在循環(huán)中分布的量和范圍取決于局部血液量和藥物穿透細胞膜的難易。心排出量對藥物分布和組織灌注速率也起決定作用。例如經肝代謝的利多卡因，主要受肝血流的影響，當心衰、出血或靜脈滴注去甲腎上腺素時，由于肝血流量減少，利于卡因的消除率也降低。醫(yī)學教育網(wǎng)搜集整理

　　③藥物血漿蛋白的結合：循環(huán)中藥物與血漿蛋白結合的多少，對藥效有重要影響。藥物如與血漿蛋白結合減少，則可增加游離的藥物濃度，使藥效增強，以致產生甲型不良反應。

　?、芩幬锱c組織結合：藥物與組織結合是引起甲型不良反應的原因之一，例如氯喹對黑色素有高度親和力，因此藥物可高濃度蓄積在含黑色素的眼組織中，引起視網(wǎng)膜變性。

　?、菽I臟排泄：嬰兒、老個、低血容量性休克及腎臟病患者，由于腎小球過濾減少，主要經腎排泄的藥物則易產生甲型不良反應，其中尤以地高辛、氨基甙類抗生素和多粘菌素的毒性大，須特別注意。

　?、匏幬锏纳镛D化：藥物主要在肝內分兩階段進行代謝：第一階段主要氧化、還原或水解；第二階段則在第一階段基礎上進行葡萄糖醛酸化，乙?；凹谆?。氧化作用主要在肝細胞內質網(wǎng)中經肝細胞微粒體氧化酶進行。許多藥物如口服抗凝劑、酚噻嗪等都經過氧化作用而代謝的。藥物的氧化速率主要取決于基因遺傳，個體之間有很大差異。例如每天給予苯妥英鈉300mg，藥物血濃度范圍可為4μg/ml~40μg/ml.當血漿濃度超過20μg/ml時，即可產生甲型不良反應。有些藥物如巴妥類、苯妥英鈉、保泰松、強力霉素等能誘導另一些藥物的氧化作用，從而使藥物代謝加速。例如巴比妥類與抗凝劑合用，可使抗凝作用減弱甚至消失。另一些藥物可抑制肝微粒體酶的氧化作用，因而可導致某些經肝氧化代謝的藥物產生甲型不良反應。乙醇和兒茶酚胺類（如去甲腎上腺素、酪胺和苯乙胺等）經肝微粒體氧化，而單胺氧化酶抑制劑（如苯乙肼、異丙煙肼和苯環(huán)丙胺等）可抑制微粒體酶合成，使上述藥物的氧化作用減弱，從而使在肝內由單胺氧化酶進行首次消除代謝的藥物（如酪胺）蓄積而出現(xiàn)嚴重甲型良反應。乙?；窃S多藥物在體內滅活的重要代謝途徑（如磺胺類、異煙肼和肼苯噠嗪等）。乙?；杀憩F(xiàn)為快型和慢型兩種。快型乙?；瘜俪Ｈ旧w顯性遺傳，慢性乙?；?，可能體內缺乏乙?；?，因此消除乙酰化藥物的速度比一般人緩慢，容易引起甲型不良反應。

　　2）由于靶器官敏感性增強，許多甲型不良反應，系由于藥代動力學機制所引起，但也有一些由于靶器官敏感性增強所致，少數(shù)則來自這兩種原因的綜合。神經遞質、激素和某些維生素等，主要通過與特異受體結合而發(fā)揮其藥理作用。個體間的受體不但不數(shù)量上的不同，而且受體的敏感性也可受其它藥物的影響，例如乙諾酮本身并不具有抗凝作用，但當與抗凝藥華法令合用時，則可加強后者的抗凝作用而出現(xiàn)甲型不良反應，主要是乙諾酮能增加華法令對肝臟受體部位的親和力所致。

　?。?）乙型藥物不良反應的發(fā)生機理：

　　1）藥物的因素：包括藥物有效成份的分解產物、添加劑、增溶劑、穩(wěn)定劑、著色劑、賦型劑、化學合成中產生的雜質等，均可引起藥物不良反應。如四環(huán)素貯存過程中的降解產物，即可引起范可尼氏綜合征。

　　2）病人的因素：由于病人本身原因而引起的乙型不良反應，主要與病人的特異性遺傳素質有關。如紅細胞葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（G-6-PD）缺乏、遺傳性高鐵血紅蛋白癥、血卟啉癥、氯霉素誘發(fā)的再生障礙性貧血、惡性高熱、周期性麻痹以及口服避孕藥引起的膽汁郁積性黃疸等。因病人因素而引起的乙型不良反應也涉及到免疫學、致癌及致畸等方面。

　?、倜庖邔W方面：大多數(shù)藥物過敏性反應可歸類為乙型不良反應。包括Ⅰ型（過敏性休克型）、Ⅱ型（溶細胞型或細胞毒型）、Ⅲ型（局部炎癥或壞死反應）以及Ⅳ型（遲緩型細胞反應）。

　　②致癌作用：不少藥物能誘發(fā)癌癥。

　　3）致畸作用：不少藥物有致畸作用。反應停事件就是一起嚴重的不良反應。

　　4）致突變作用：如前述，有些化學物質可能為變異源。