概述

　　慢性粒細胞白血病（chronic myelocytic leukemia，CML）是一種獲得性造血干細胞惡性克隆性增生疾病。病程進展慢，臨床以脾腫大、粒細胞顯著增多、外周血及骨髓中出現大量中幼、晚幼粒細胞為特征?；颊哂新云冢╟hronic phase，CP）、加速期（accelerated phase，AP）、最終急性變期（blastic phase，BP或blast crisis，BC）。

　　病因和發(fā)病機制

　　電離輻射是慢粒較肯定的病因。日本廣島和長崎原子彈爆炸后幸存者、美國強直性脊柱炎接受放療后以及宮頸癌放療的患者中，慢粒的發(fā)生率明顯高于未接觸者?；瘜W毒物和藥物也能誘發(fā)慢粒，如長期接觸苯可誘發(fā)慢粒。慢?；颊咧蠬LA抗原系統(tǒng)中CW3和CW4出現頻率較正常人為高，提示系易患慢粒的可能遺傳性標志。

　　95％以上慢?；颊咧锌砂l(fā)現有Ph染色體，即t（9；22）（q34；q11）；是9號染色體上的原癌基因c-abl與22號染色體上的bcr基因（break point clusterregion，斷裂點簇集區(qū)）發(fā)生易位融合，融合的abl/bcr基因轉錄成一段8．5Kb的融合mRNA；編碼生成的融合蛋白稱P210，具有增強的酪氨酸蛋白激酶的活性，導致粒細胞轉化和增殖。目前認為其在慢粒的形成及惡性表型方面起重要作用。實驗研究通過逆轉錄病毒將abl/bcr基因轉入鼠骨髓細胞，以產生表達P210的異常細胞克隆，移植入同基因鼠則發(fā)生類似慢粒的表現。

　　臨床表現

　　CML 在各年齡組均可發(fā)病，多見于20-60歲，男性多于女性。起病緩慢，早期常無自覺癥狀?；颊呖梢蚪】禉z查或因其他疾病就醫(yī)時才發(fā)現血象異?；蚱⒋蠖淮_診。CML的整個病程可分為三期：CP、AP、BP/BC.一、慢性期患者出現乏力、低熱、多汗或盜汗、體重減輕等代謝亢進的癥狀，由于脾大而自覺左上腹墜脹感。常以脾大為最顯著的體征，往往就醫(yī)時已達臍或臍以下，質地堅實，平滑，無壓痛。少數患者可因發(fā)生脾梗死而出現顯著腹痛及局部壓痛和摩擦音。當治療后病情緩解時 ， 脾往往縮小，但隨病情發(fā)展會再度增大。肝明顯腫大者較少見。部分患者有胸骨中下段壓痛。當白細胞顯著增高時，可有眼底充血及出血。白細胞極度增高時，可發(fā)生“白細胞淤滯癥”。CP 一般持續(xù) 1~4 年。

　　二 、加速期患者常有發(fā)熱、虛弱、進行性體重下降、骨骼疼痛，逐漸出現貧血和出血。脾持續(xù)或進行性腫大。對原來治療有效的藥物無效。 AP 可維持幾個月到數年。

　　三、急性變?yōu)?CML 的終末期，臨床表現與 AL 類似。多數為急粒變，少數為急淋變和樣變，偶有巨核細胞及紅細胞等類型的急性變。急性變預后極差，往往在數月內死亡。

　　實驗室及其他檢查

　　（一）血象確診時紅細胞可能正常，少數甚至增多。隨病情進展呈現輕度貧血，屬正常細胞正常色素型，可出現紅細胞形態(tài)大小不一，偶見異形紅細胞。血片分類中發(fā)現少量中及晚幼紅細胞。網織紅細胞計數正?；蜉p度增多。

　　白細胞極大多數都增多，一般在3萬／mm3以上，個別超過100萬／mm3.未予治療的患者白細胞總數上升很快，分類中多為以中性桿狀核和晚幼粒細胞占優(yōu)勢，余為中幼粒和分葉核細胞，原和早幼粒細胞很少。嗜酸及嗜堿粒細胞絕對值均可增多。淋巴細胞百分比降低但絕對值也多增高。

　　血小板計數早期正?；蛑卸仍龈撸膊∵M展過程中可逐漸增加達100萬／mm3，而晚期血小板則減少。

　?。ǘ┕撬柘笥泻思毎麡O度增生，以粒細胞占優(yōu)勢。各期粒細胞均有，分類與外周血中相似，原粒和早幼粒細胞一般不超過5％～10％，幼紅細胞和巨核細胞在早期可呈增生活躍象，但在晚期則生成受抑制。

　?。ㄈ┲行粤＜毎麎A性磷酸酶檢測慢粒患者活性顯著降低，常常完全缺失；約15％患者在進入急變期時可正?；蛏栽龈?，進入緩解期后又可恢復正常。中性粒細胞堿性磷酸酶檢測有助于與類白血病反應及其他骨髓增殖性疾病相區(qū)別，也可作為預后指標。

　?。ㄋ模┘毎z傳學檢測Ph“染色體為慢粒的標記染色體，存在于所有血細胞包括粒細胞、幼紅細胞、單核細胞和巨核細胞中，但不存在于大多數T淋巴細胞及成纖維細胞中。此染色體異常是后天獲得的，在慢粒緩解期一般仍存在。另有約20％患者，除了Ph”染色體外，還可存在Y染色體缺失或十8.當進入加速期或急變期時，約75％患者出現Ph“染色體以外的染色體核型異常，主要有額外的22號長臂缺失、-17、+8及+19等。

　?。ㄎ澹┓肿舆z傳學檢測包括Southern雜交分子探針檢測技術分析bcr基因重組和逆轉錄／多聚酶鏈反應（RT/PCR）技術檢測abl/bcr融合基因mRNA，對于Ph染色體陰性的慢粒有進一步確診的價值。此外PCR技術可從-105～107正常細胞中檢測出一個融合基因陽性的腫瘤細胞，因此對于經α-干擾素治療或骨髓移植后Ph染色體轉陰患者的微小殘留病灶的檢測也有很大價值。

　?。┭迳瘻y定血清維生素B12和B12結合力均顯著增高，前者未經治療可超過正常的15倍；治療緩解后血清維生素B12仍可高出正常4倍。由于粒細胞能產生維生素B12結合蛋白，慢粒細胞破裂分解釋放大量維生素B12結合蛋白。慢粒緩解時血清維生素B12濃度仍高，說明粒細胞有無效生成。血清尿酸，乳酸脫氫酶濃度也均增高，化療后因粒細胞破壞而更為明顯。

　　診斷根據脾大、有典型的血液學改變、粒細胞堿性磷酸酶染色陰性、Ph染色體陽性或檢測到特征性abl/bcr融合基因可作出診斷。1989年全國第二屆白血病治療討論會提出分期診斷標準如下：

　　1、慢性期①臨床表現：無癥狀或有低熱、乏力、多汗、體重減輕等癥狀；

　?、谘螅喊准毎嫈翟龆啵饕獮橹型碛琢：蜅U狀核粒細胞，原始細胞（Ⅰ型+Ⅱ型）≤0.05-0.10，嗜酸粒細胞和嗜堿粒細胞增多，可有少量有核細胞。

　?、酃撬柘螅涸錾黠@至極度活躍，以粒系增生為主，中晚幼粒和桿狀核粒細胞增多，原始細胞（Ⅰ型+Ⅱ型）≤0.10.④染色體：有Ph染色體。

　?、軨FU-GM培養(yǎng)：集落或集簇較正常明顯增加。

　　2、加速期①血或骨髓原粒細胞≥ 10% ；

　?、谕庵苎葔A性粒細胞 >20% ；

　?、鄄幻髟虻难“暹M行性減少或增加；

　?、艹?Ph 染色體以外又出現其他染色體異常，如 +8 、雙 Ph 染色體、 17 號染色體長臂的等臂 （i17q） 等；

　?、萘?- 單系祖細胞 （CFU-GM） 培養(yǎng)，集簇增加而集落減少；

　　⑥骨髓活檢顯示膠原纖維顯著增生。

　?、卟幻髟虻陌l(fā)熱、貧血、出血加重，和（或）關節(jié)、骨骼疼痛。

　　3、急變期①骨髓中原粒細胞或原淋 + 幼淋巴細胞或原單十幼單核細胞 >20% ；

　?、谙﹃栄性Ｊ缬琢＜毎?>30% ；

　?、酃撬柚性Ｊ缬琢＜毎?>50% ；

　?、艹霈F髓外原始細胞浸潤。

　　鑒別診斷一、其他原因引起的脾大如血吸蟲病、慢性癥疾、黑熱病、肝硬化、脾功能亢進等均有脾大。但各病均有各自原發(fā)病的臨床特點，并且血象及骨髓象無CML的改變，ph染色體陰性等。可詢問病史幾有關檢查尋找致病原因。

　　二、類白血病反應常并發(fā)于嚴重感染、惡姓腫瘤等基礎疾病，并有相應原發(fā)病的臨床表現。白細胞數可達 50 × 10 9 /L .粒細胞胞漿中常有中毒顆粒和空泡。嗜酸性粒細胞和嗜堿性粒細胞不增多。 NAP 反應強陽性。 Ph 染色體陰性。血小板和血紅蛋白大多正常。原發(fā)病控制后，類白血病反應亦隨之消失。

　　三、骨髓纖維化原發(fā)性骨髓纖維化癥脾大顯著，血象中白細胞增多，并出現幼粒細胞等，易與 CML 混淆。但原發(fā)性骨髓纖維化癥的外周血白細胞數一般比 CML 少，多不超過 30 × 10 9 /L， 且波動不大。 NAP 陽性。此外幼紅細胞持續(xù)出現于外周血中，紅細胞形態(tài)異常，特別是淚滴形紅細胞易見。 ph 染色體陰性。多次多部位骨髓穿刺干抽。骨髓活檢網狀纖維染色陽性。

　　治療

　　一、化學治療1．白消安是一種烷化劑，能選擇性抑制較成熟的幼粒細胞，對原早幼粒細胞及淋巴細胞無作用。常用劑量4～6mg/d，一般服藥后10～14天白細胞數開始下降，按減少速度調整劑量。當白細胞數＜5000／mm3或血小板＜10萬／mm3時則需停藥，停藥后作用仍可持續(xù)二周。長期應用可引起皮膚色素沉著，肺間質纖維化、停經、睪丸萎縮等。白消安雖然可有70％左右的緩解率，但不能抑制ph“陽性細胞克隆，單用白消安不能防止急變或延長患者的慢性期，甚至報告有促使變異作用，所以目前臨床已較少應用。

　　2．羥基脲是一種周期特異性抑制DNA合成的藥物，起效快但維持時間短。適用于慢性期，加速期及準備作骨髓移植的患者。一般開始劑量2g/d，如白細胞數明顯增多，劑量可達6g/d.白細胞數下降后減量，直至完全緩解，以后用0．5～1g/d維持。由于本藥作用時間短，幾乎無遲發(fā)毒性反應，目前作為慢粒治療的首選藥。本藥的血液學緩解率與白消安相似，單用本藥不能清除ph′陽性細胞。

　　3．其他藥物包括二溴甘露醇、6-巰嘌呤、苯丁酸氮芥、環(huán)磷酰胺、靛玉紅及異靛甲等，其中靛玉紅是我國從中藥青黛中提取的治療慢粒藥，異靛甲為其衍生物。這些藥雖都能使慢粒達一定程度血液學緩解，但療效尚不及白消安及羥基脲，可作為二線藥物。

　　4．聯(lián)合化療多藥聯(lián)合強烈化療（參見“急性白血病”治療）也被用來治療慢粒以達到消滅ph“陽性克隆，延長緩解期。據報道，強烈的聯(lián)合化療使約1/3患者的ph”陽性細胞率從80％～100％降低至33％左右，中數生存期延長至50～65個月，但未能明顯減少進入加速期的發(fā)生率，所以當前尚未被廣泛應用。

　　二、干擾素α-干擾素500萬～900萬單位每日皮下或肌注一次，對慢性期早期患者的血液學完全緩解率達70％～80％，細胞遺傳學反應率為40％～60％，其中25％左右獲細胞遺傳學完全緩解，中數生存期60～65個月。ph“完全抑制平均需時22個月，部分抑制平均需時18個月；完全緩解組持續(xù)時間較長，可達2～8年。α-干擾素的療效與慢粒的臨床分期及劑量有關，要爭取早期治療，劑量要大，停藥后要復發(fā)，且不能防止急變。

　　三、伊馬替尼 （imatinib）

　　為 2- 苯胺嘧啶衍生物，能特異性阻斷 ATP 在 ABL 激酶上的結合位置，使酶氨酸殘基不能磷酸化，從而抑制 BCR-ABL 陽性細胞的增殖。伊馬替尼也能抑制另外兩種酷氨酸激酶 C-kit 和血小板衍化生長因子受體 （PDGF-R） 的活性。治療劑量： CP 、 AP 和 BP/BC 分別為 400mg/d 、 600mg/d 和 600mg/d ，頓服。最常見的非血液學不良反應包括惡心、嘔吐、腹瀉、肌肉痙攣、水腫、皮疹，但一般癥狀較輕微。血象下降較常見，可出現粒細胞缺乏、血小板減少和貧血，嚴重者需減量或暫時停藥。其療效為：① CP ：對于初治 CML ， HCR 、 MCR 和 CCR 分別為 98% 、 83% 和 68% ；②對 IFN- α治療失敗或不能耐受的 CML ， HCR 、 MCR 和 CCR 分別為 95% 、 60% 和 41% .伊馬替尼可使 7% 的 CML 慢性期患者 BCR-ABL 融合基因轉陰 （RT-PCR 法 ） .目前尚不知伊馬替尼治療有效者需要繼續(xù)維持用藥多久，另外已有對伊馬替尼耐藥的病例出現?；螯c突變、 BCR-ABL 基因擴增和表達增加或 P 糖蛋白過度表達，與耐藥的形成有關。伊馬替尼單藥大劑量或與化療、干擾素等聯(lián)合應用可望提高療效，但不良反應也增加。

　　四、異基因造血干細胞移植 （AlloSCT）

　　是目前被普遍認可的根治性標準治療。骨髓移植應在 CML 慢性期待血象及體征控制后盡早進行。 HLA 相合同胞間移植后患者 3~5 年無病存活率為 60%~80% .常規(guī)移植患者的年齡以 45 歲以下為宜。對脾大顯著者，移植前先切除脾可能會避免造血恢復延遲。采用無血緣關系志愿者 （ 包括臍血 ） 的移植明顯擴大了 AlloSCT 的應用，長期無病生存率約 35%~57% .此類移植較 HLA 相合同胞間移植風險大，主要原因為 GVHD 和相關感染。對年齡 <3 歲患者，采用高分辨率 HLA 配型相合的供者，在訓后一年內進行移植，其移植相關的死亡率降低。長期 DFS 接近 HLA 相合同胞間移植。為了提高移植效果，給初診 CML 施行更精細合理的治療，現多強調移植前風險評估。歐洲血液和髓移植組 （EBMTG） 根據 5 個移植前變量提出了風險評估積分 （O~7） 系統(tǒng)，以提示移植相關的死亡風險和治愈的可能。對≤ 2 分者，因移植相關的死亡率≤ 31% ， AlloSCT 可作為一線治療。對≥ 3 分者，可先行伊馬替尼治療，進行 BCR-ABL 和染色體動態(tài)觀察，治療無效時再行 AlloSCU 也可考慮非清髓造血干細胞移植 （NST） . NST 為降低預處理強度的 AlloSCT ，由于其移植相關的死亡率低，對部分患者、尤其對年齡較大不適合制移植者已取得了初步較好的效果。自體移植能使少數患者獲取短暫的細胞學緩解，移植相關的 死亡率較低，且移植者的存活期長于常規(guī)化療者。采用適當方法進行選擇性 BCR-ABL 陰性細胞自體移植，值得探討。

　　HLA 相合同胞間移植后復發(fā)率約為 20%~25% ，而無關供體移植較之為低。移植后復發(fā)的主要治療方法有：①立即停用免疫抑制劑；② DLI ，緩解率為 65%~75% ，并發(fā)癥為 GVHD 和骨髓抑制；③ NST 或二次移植；④藥物治療。

　　五、CML 晚期的治療晚期患者對藥物耐受性差，緩解率低且緩解期很短。加速期治療：① AlloSCT ： HLA 相合同胞間移植和非親緣間移植的 DFS 分別為 30%~40% 和 15%~35% ；②伊馬替尼： HCR 、 MCR 和 CCR 分別為 34% 、 24% 和叫；③其他：干擾素聯(lián)合化療藥物或使用聯(lián)合化療方案等。急性變的治療：①化療：髓系急變者可采用 ANLL 方案化療，急講變可按 ALL 方案治療；②伊馬替尼： HCR 、 MCR 和 CCR 分別為 8% 、 16% 和 7% ，且療效維持短暫；③ AlloSCT ：復發(fā)率高達 60% ，長期 DFS 僅 15%~20% .對于重回慢性期后做移植者，其效果同 AP .六、白細胞淤滯癥的緊急處理①白細胞單采：用血細胞分離機分離去除白細胞，一次單采可降低外周血循環(huán)白細胞數的 1/3~1/2， 癥狀嚴重不能緩解者可每日分離 1~2 次至癥狀改善；孕婦也適用此法。②并用羥基脲，為防止大量白血病細胞溶解引起的心、腎并發(fā)癥，要注意水化和堿化尿液，并保證每日尿量大于 2000ml .七、療效標準1、完全緩解（1）臨床：無貧血、出血、感染及白血病細胞浸潤表現。（2）血象：血紅蛋白＞100g/L，白細胞總數＜10×109/L，分類無幼稚細胞，血小板100×109/L-400×109/L.（3）骨髓象：正常。

　　2、部分緩解臨床表現、血象、骨髓象中有一項或兩項未達完全緩解標準。

　　3、未緩解臨床表現、血象、骨髓象三項中均未達完全緩解標準及無效者。

　　預后

　　CML 化療后中位生存期約為 39~47 個月。 5 年生存率為 5%~35% ， 8 年生存率為 8%~17% ，個別可生存 10~20 年。影響 CML 的主要預后因素有：①初診時預后風險積分；②治療方式；③病程演變。 Sokal 積分適用于接受化療者。低危 （RR<0.8） 、中危 （RR0.8~1.2） 、高危 （RR>1.2） 者，中位生存期分別為 5 、3.5 和 2.5 年。歐洲 Hasford 新的預后積分適用于接受干擾素治療者，見表 6-9-6 .低危 （RR ＜ 780 、中危 （RR781~1480） 、高危 （RR>1480） 者中位生存期分別為 96 、 65 和 42 個月， 5 年生存率分別為 75% 、 56% 和 28% .近年來， HSCT 和伊馬替尼治療 CML 已經并繼續(xù)在改變著 CML 的預后和生存。通過細胞和分子遺傳學、定性和定量 PCR 技術，分別檢測 Ph 染色體和 BCR- ABL 融合基因 mRNA 來進行微小殘留病灶的動態(tài)監(jiān)測，并實施相應的治療，以進一步追求 ph 染色體和 BCR-ABL 融合基因持續(xù)陰性和疾病的根除。