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藥物化學(xué)——強心藥

2009-04-10 20:23 來源:
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  強心藥是一類加強心肌收縮力的藥物,又稱正性肌力藥。臨床上用于治療心肌收縮力嚴重損害時引起的充血性心力衰竭。強心藥主要有強心苷類和非苷類(包括磷酸二酯酶抑制劑、鈣敏化劑、β受體激動劑等)。

  一、強心苷類

  強心苷存在于許多有毒的植物體內(nèi),例如洋地黃、鈴蘭毒毛旋花子、黃花夾竹桃等強心苷的含量較高。強心苷種類較多,臨床上應(yīng)用的強心苷類藥物主要有洋地黃毒苷(Digitoxin)和地高辛(Digoxin)等。此類藥物小劑量使用時有強心作用,能使心肌收縮力加強,但是大劑量時能使心臟中毒而停止跳動,安全范圍小。

  強心苷類藥物的構(gòu)效關(guān)系

  1.強心苷類化學(xué)結(jié)構(gòu)由糖苷基和配糖基兩部分組成。

  2.強心苷類屬于Na,K-ATP酶抑制劑。強心苷類藥物與酶結(jié)合后,導(dǎo)致酶的構(gòu)象變化,適度影響酶的功能。因此配糖基甾核的立體結(jié)構(gòu)對于活性影響較大,其中A/B環(huán)和C/D環(huán)是順式,B/C環(huán)為反式,同時甾環(huán)上的5β-H、3β-羥基與酶的結(jié)合是必要的。

  3.C17位上的內(nèi)酯環(huán)是強心苷的重要結(jié)構(gòu)特征,由于來源不同內(nèi)酯環(huán)的結(jié)構(gòu)有所差異,一般植物來源的為五元環(huán)的α,β-不飽和內(nèi)酯(卡烯內(nèi)酯,Cardenolide),動物來源的為含兩個雙鍵的六元環(huán)(蟾二烯羥酸內(nèi)酯,Bufadienolide)。C17位上的內(nèi)酯環(huán)應(yīng)取β構(gòu)型。

  4.強心苷的糖基多連接在甾核的3-位羥基上,雖然糖苷基部分不具有強心作用,但可影響配糖基的藥代動力學(xué)性質(zhì)。

  二、磷酸二酯酶抑制劑(Phosphodiesteraseinhibitors,PDEI)

  磷酸二酯酶抑制劑對磷酸二酯酶(Phosphodiesterase,PDE)的抑制能使cAMP水平增高,cAMP對心及功能的維持具有重要作用,cAMP水平增高能導(dǎo)致強心作用。

  氨力農(nóng)(Amrinone)是第一個用于臨床的磷酸二酯酶抑制劑,但其副作用較多。米力農(nóng)(Milrinone)化學(xué)名:1,6-二氫-2-甲基-6-氧-[3,4′-雙吡啶]-5-甲腈,對PDE-III的選擇性更高,強心活性為氨力農(nóng)的10~20倍,具有顯著的正性肌力作用和擴血管作用,可以口服,不良反應(yīng)少。

  三、鈣敏化劑(Calciumsensitizers)

  鈣敏化劑可以增強肌纖維絲對于的敏感性,在不增加細胞內(nèi)的濃度的條件下,增強心肌收縮力,多數(shù)鈣敏化劑都兼有PDEI的作用,其代表藥物為苯并咪唑-噠嗪酮衍生物匹莫苯(Pimobendan)等。

  四、β受體激動劑

  多巴胺有強心利尿作用,多巴胺衍生物例如多巴酚丁胺(Dobutamine)為心臟β1受體激動劑。能激活腺苷環(huán)化酶,使ATP轉(zhuǎn)化為cAMP,從而增強心肌收縮力,增加心排血量。

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