執(zhí)業(yè)藥師藥劑學輔導精華——藥劑學的發(fā)展

　　現(xiàn)代藥劑學的發(fā)展與其他學科發(fā)展的水平密切相關。20世紀50～70年代臨床藥理學、藥動學和分析技術的發(fā)展和應用，使原來的從體外化學標準來評價藥物制劑轉向體內外相結合，將藥物劑型的設計和研制推入了生物藥劑學和臨床藥劑學時代。20世紀60～80年代，高分子材料、生物技術、電子技術、信息技術、納米技術等學科的發(fā)展和應用，大大拓寬了藥物制劑的設計思路，使劑型的處方設計、制備工藝和臨床應用進入了系統(tǒng)化和科學化階段，劑型的概念得以進一步延伸，誕生了給藥系統(tǒng)的概念。

　　從劑型的發(fā)展來看，人們把藥物劑型人為地劃分為四代：第一代是指簡單加工供口服與外用的湯、酒、炙、條、膏、丹、丸、散劑。隨著臨床用藥的需要，給藥途徑的擴大和工業(yè)機械化與自動化，產生了以片劑、注射劑、膠囊劑和氣霧劑等為主的第二代劑型。以后又發(fā)展到以療效僅與體內藥物濃度有關而與給藥時間無關這一概念為基礎的第三代緩控釋劑型，它們不需要頻繁給藥，能在較長時間內維持藥物的有效濃度。第四代劑型是以將藥物濃集于靶器官、靶組織、靶細胞或細胞器為目的的靶向給藥系統(tǒng)。顯然，這種劑型提高了藥物在病灶部位的濃度，減少在非病灶部位的分布，所以能夠增加藥物的治療指數(shù)并降低毒副作用。

　　緩控釋制劑和靶向制劑已成為藥劑學研究的主流和熱點。這兩種給藥系統(tǒng)并非獨立，前者側重于時控，后者強調位控，而這兩方面同時都涉及到量控。如結腸定位給藥系統(tǒng)，從釋藥時間的角度考慮，屬于緩控釋制劑，而從作用部位來看則屬于靶向制劑；又如，靶向給藥系統(tǒng)中的脂質體、微球等，普遍都具有緩慢釋藥的特點。

　　雖然緩控釋制劑和靶向制劑是未來藥物制劑的發(fā)展方向，但是在相當長時間內，第二代劑型仍將是人們使用的主要劑型，而我們祖先以自己的智慧創(chuàng)造出來的第一代劑型，更需要發(fā)展和繼承。藥劑學的初學者必須首先掌握第一、二代劑型，才能進一步學習和開發(fā)第三、四代劑型。

　　具體而言，藥劑學的發(fā)展包括以下三個方面的內容：

　　一、劑型的革新

　　由于疾病的復雜性和藥物性質的多樣性，適合于某種疾病和某種藥物的給藥系統(tǒng)不一定適合于另一種疾病和藥物，因此必須發(fā)展多種多樣的給藥系統(tǒng)以適應不同的需要。

　　1、普通劑型

　　片劑作為第一大劑型，其發(fā)展較其他劑型快，品種不斷擴充。按不同的用法、作用部位、崩解時限和溶出度等，已經開發(fā)出了很多品種。《中國藥典》2005年版附錄IA片劑收錄的有含片、舌下片、口腔貼片、咀嚼片、分散片、可溶片、泡騰片、陰道片、陰道泡騰片、緩釋片、控釋片和腸溶片，并對每一種片劑的性狀進行了描述。這些制劑均是為了適應某些臨床用藥的特殊需要而發(fā)展出現(xiàn)的。例如，90年代產生的口腔速崩片是解決部分病人的口服片劑吞咽困難，這種片劑僅靠分泌的少量唾液（2ml）就能夠迅速崩散，適應的病人包括幼兒、重病人、老人以及部分無法獲得飲水的群體。此外，片劑的質量不斷提高，外形、色澤、大小等外觀指標更趨完美，溶出度、含量均勻度和生物利用度等內在質量也有了明確的指標，并不斷提高。

　　膠囊劑在近十年中也取得了迅速的發(fā)展。為了適應不同醫(yī)療作用和用途的需要，硬膠囊也有速溶、泡騰、霧化、植入、緩釋、腸溶等多種用途；為解決部分素食者及過敏者的問題，開發(fā)了不含動物明膠的膠囊；硬膠囊殼的制造工藝中除了實現(xiàn)計算機控制外，還應用了電子分色原理進行調色，以保證特色和色彩的一致性；軟膠囊也設計出速溶、腸溶、緩釋、直腸和陰道用等各種類型，其內容物也從單純的油性液體發(fā)展至水性液體、混懸液、微乳、半固體及固體粉末。膠囊劑研究的另一個重要方面是改造明膠的處方及制備工藝，使之在各種復雜的條件下仍然能夠保持優(yōu)良穩(wěn)定的外觀和形態(tài)。

　　除口服固體制劑外，其他劑型還有注射劑、軟膏劑、氣霧劑等均有不同發(fā)展。如常規(guī)注射劑和液體制劑的研究進展主要是針對難溶性藥物，除了采用增溶技術外，靜脈乳劑、微乳、脂質體、混懸劑等作為難溶性藥物的載體展現(xiàn)出較大的應用前景；氣霧劑的品種也不斷增多，不僅開發(fā)出新的口腔噴霧吸入劑，也出現(xiàn)了許多外用的氣霧劑和鼻腔噴霧劑；既有利用拋射劑的氣霧劑，也有粉霧劑、吸入溶液劑、噴霧劑等。

　　2、緩控釋給藥系統(tǒng)

　　根據(jù)釋藥的特點，緩控釋給藥系統(tǒng)包括定速釋藥系統(tǒng)、定位釋藥系統(tǒng)和定時給藥系統(tǒng)。緩控釋給藥系統(tǒng)的劑型品種很多，如片劑、膠囊、膜劑、貼劑、注射劑等；給藥途徑可以口服，也用于其他途徑的給藥，包括經皮、注射、眼部給藥等，如美國上市的亮丙瑞林緩釋植入劑，長達1年；日本武田藥品工業(yè)有限公司開發(fā)的抗腫瘤藥來普隆緩釋注射劑，可以維持3個月，目前正在歐洲和美國進行Ⅲ期臨床試驗；國外開發(fā)的“緩釋人工淚藥膜”，其維持角膜潤濕的作用由普通制劑的半小時延長至8～24小時。

　　口服緩釋給藥系統(tǒng)的研究已突破過去幾十年的諸多限制，設計原則也發(fā)生了重要的觀念性改變。由于制劑技術的進步，過去認為不適宜制備緩控釋制劑的藥物已被成功開發(fā)，從而進一步提高患者用藥的依從性。例如普萘洛爾、維拉帕米等首過作用強的藥物做成了緩、控釋制劑；硝酸甘油半衰期很短，也可制成每片2.6mg的控釋片；而安定半衰期長達32h，USP也收載有緩釋制劑產品，卡馬西平（t1/2=36h）、非洛地平（t1/2=22h）等半衰期長的藥物做成了緩、控釋制劑；苯氯布洛芬（劑量700mg，片重1g）等劑量大的藥物做成了緩、控釋制劑；頭孢氨芐、頭孢克羅、慶大霉素等抗生素做成了緩、控釋制劑；可待因、嗎啡等成癮性藥物也做成了緩、控釋制劑。此外，復方緩控釋制劑也有增加的趨勢，如復方煙酸緩釋片（洛伐他汀與煙酸）、復方鹽酸偽麻黃堿緩釋片（鹽酸偽麻黃堿與鹽酸西替利嗪）、復方非洛地平緩釋片（依那普利與非洛地平）。

　　目前上市的和正在研究的大多數(shù)口服緩釋系統(tǒng)是定速釋藥系統(tǒng)，這類制劑發(fā)展的另一明顯特征是控釋或緩釋的有效時間從每天2次用藥延長至每天1次用藥，即24小時緩釋或控釋效果。上市的這類制劑有硝苯地平、雙氯芬酸、單硝酸異山梨酯、地爾硫卓、維拉帕米等緩釋片劑或膠囊。

　　口服定位釋放給藥系統(tǒng)是在口腔或胃腸道適當部位長時間停留，并釋放一定量藥物，以達增強局部治療作用或增加特殊吸收部位對藥物的吸收?？谇欢ㄎ会屗庍m合于口腔潰瘍、減少肝臟首過效應、延長作用時間、增進大分子藥物的吸收等。這類產品國內外均有產品上市，如醋酸地塞米松粘貼片（意可貼）。胃部定位釋藥利用一些相對密度小以及具有高粘性的材料，使制劑在胃內滯留較長時間并定速釋藥。此類制劑可能受人體生理因素影響較大，在國外尚無產品問世。定位結腸釋藥是近年來研究較多的內容。結腸釋藥對結腸疾病的治療以及增加藥物在全腸道的吸收、提高生物利用度具有重要意義。結腸給藥也可用于蛋白質或多肽類藥物以避免胃酸或腸道中某些酶的降解。

　　口服定時給藥系統(tǒng)又稱脈沖釋放，即根據(jù)生物時間節(jié)律特點釋放需要量的藥物。例如針對心絞痛或哮喘常在凌晨發(fā)作特點，研究在晚間服藥而凌晨釋放的硝酸酯或茶堿制劑。通過調節(jié)聚合物性填料的溶蝕速度可以在預定時間釋藥，釋藥的時間根據(jù)藥物時辰動力學研究結果確定。此外，根據(jù)某些外源性化學物質可以引起疾病的作用機制，研制受這些化學物質調控釋藥的給藥系統(tǒng)是重要的研究方向。

　　3、靶向給藥系統(tǒng)

　　靶向給藥系統(tǒng)（TargetedDrugDeliverySystems），亦稱靶向制劑。一般是指經血管注射給藥后，能將藥物有目的地傳輸至特定病灶組織或部位的給藥系統(tǒng)。靶向制劑是上世紀后期醫(yī)藥領域的一個熱門課題，主要是一些微粒載體如脂質體、微球、微囊、膠團、乳劑、微乳等。經過近半個世紀的研究，靶向制劑已取得了可喜的成績，對各種微粒載體的機制、制備方法、特性、體內分布和代謝規(guī)律有了比較清楚的認識，有的已經上市，如脂質體、微球。

　　脂質體是最受人們關注的靶向制劑。現(xiàn)在已有3個抗真菌藥物和2個抗癌藥物的脂質體制劑得到批準，其他尚有十多種藥物的脂質體制劑進入臨床試驗階段。多年來，對脂質體在進一步增加提高藥物療效，降低毒性，提高穩(wěn)定性等方面做了不少工作，并取得了顯著進展。例如，為了延長脂質體在血液循環(huán)中的時間，減少網狀內皮系統(tǒng)的吞噬，開發(fā)了長循環(huán)脂質體（或稱隱形脂質體，stealthliposomes）；為了提高脂質體的穩(wěn)定性，研制了前體脂質體；為了提高脂質體的靶向性，可采用特異性的配體嫁接等等。此外，還出現(xiàn)了其他特殊性能的脂質體，如pH敏感脂質體、熱敏脂質體、陽離子脂質體、膜融合脂質體等。脂質體的給藥途徑也不斷擴大，除靜脈注射外，脂質體制劑也可采用經皮、眼部、肺部等給藥，可以增加藥物在局部組織的分布。

　　微球（囊）也是靶向制劑中常用的載體，20世紀80年代瑞典學者首先采用變性淀粉微球（DSM）用于暫時阻斷肝動脈血流，此后研究較多的是肝動脈化療微球。將抗腫瘤藥物包封入微球，經血管注入并栓塞于動脈末梢，對某些中晚期癌癥的治療具有一定的臨床意義。

　　目前對靶向部位的研究除主要的腫瘤靶向治療外，尚有腦靶向、淋巴靶向等。隨著人們對發(fā)病機制的研究不斷深人，各種疾病的發(fā)病部位更加明確，因而對靶向制劑提出了更高的要求。從作用部位來看，靶向制劑可以分為三級水平：第一級是靶向特定的組織或器官，如肝靶向、肺靶向、腦靶向等；第二級是靶向某一器官或組織中的特定細胞，如肝炎、肝癌發(fā)生于肝組織中的實質細胞而不是非實質細胞（內皮細胞、Kuffer細胞等）；第三級靶向是指作用于特定組織、特定細胞中的某一細胞器，即細胞內靶向，例如基因治療需要把反義寡核苷酸輸送至細胞漿或將質粒輸送至細胞核。至今為止，人們對前兩級靶向的研究取得了長足的進步，通過改變微粒載體的組成、粒子大小等可實現(xiàn)特定組織的靶向；通過將具有特異識別細胞的配體嫁接于載體表面上可以達到細胞的靶向；三級靶向的研究正處于起步階段。但總體而言，靶向制劑距離臨床上廣泛應用還有很多問題需要深入研究，如質量評價和標準、體內轉運和代謝、體內生理作用等問題。

　　二、給藥途徑的擴展

　　除胃腸道給藥和血管內給藥外，近年來發(fā)展的局部給藥也是藥劑學研究中的熱門領域。最早人們在身體上的某一部位用藥主要是用于局部治療，后來又發(fā)展到透過局部組織起到全身性治療的目的。一些胃腸道不穩(wěn)定、首過效應大、需要頻繁注射的藥物通過用局部給藥的途徑有望達到提高藥物生物利用度和增加病人耐受性的目的。同一藥物，給藥途徑不同，臨床治療效果也不同。因此，可以根據(jù)病情的實際情況，選用恰當?shù)慕o藥途徑可以達到“因病治宜”的目的。以硝酸甘油為例，口服片的起效時間為20～45分鐘，維持時間為2～6小時；而硝酸甘油舌下粘膜給藥和透皮貼劑的起效時間分別為0.3～0.8分鐘和30～60分鐘，維持時間分別為10～30分鐘和24小時。所以，硝酸甘油制成口腔頰含片，發(fā)揮作用快，對于心絞痛突然發(fā)作的病人有緩解作用；而透皮貼劑發(fā)揮作用雖慢，但對于心絞痛發(fā)作具有預防作用，適合長期給藥。此外，發(fā)展藥物的多種用藥途徑，有利于豐富劑型的品種，對于廠家而言，這是一條有效地降低新藥開發(fā)費用和縮短研制周期的渠道。

　　目前，發(fā)展比較快的局部給藥主要有經皮給藥和粘膜給藥。

　　1、經皮給藥（TransdermalDrugDeliverySystems）

　　經皮給藥系統(tǒng)是通過貼于皮膚表面使藥物透皮吸收入血而發(fā)揮全身作用。因此，不同于普通的外用皮膚制劑，雖然它們的共同特點都是必須透過皮膚的角質層屏障，但前者主要局限于局部，如起消炎、止癢、治療創(chuàng)傷、止痛等作用，后者則主要起全身作用。所以不僅在劑型的設計和制備工藝與外用皮膚制劑有顯著差別，而且作用特點也明顯不同。通過經皮給藥，可以維持藥物長時間的穩(wěn)定和有效，因此，經皮給藥系統(tǒng)也是一種緩控釋給藥系統(tǒng)。目前，美國已批準10種活性成分的透皮給藥系統(tǒng)，集中在心血管藥、避孕藥、激素藥等。另外，至少還有40多種用于全身性透皮傳輸?shù)乃幬镎谶M行評價和試驗。

　　2、粘膜給藥

　　粘膜存在于人體各腔道內，粘膜給藥系統(tǒng)主要包括除胃腸道以外的口腔粘膜給藥、鼻腔粘膜給藥、肺部粘膜給藥、直腸粘膜給藥、眼部粘膜給藥和陰道粘膜給藥等。粘膜給藥普遍能夠避免胃腸道對藥物的破壞、肝臟的首過效應以及某些藥物對胃腸道的刺激性等特點，而且具有起效時間快的優(yōu)點。生物技術藥物在疾病的治療中顯示出重要性，但這類藥物口服生物利用度極低（不到1％），目前臨床上僅用于注射給藥，而當前對于這類藥物粘膜給藥的研究非?；钴S，如Ⅱ型糖尿病人，需要長期注射胰島素，因此增加了病人的痛苦，為此，人們研制了胰島素肺部給藥、鼻粘膜給藥、頰粘膜給藥、直腸給藥等，其中前兩種制劑已經有上市產品。

　　上述幾種粘膜中，口腔、鼻腔和肺部是比較有效的粘膜給藥途徑。藥物經鼻粘膜吸收，不僅可以起局部或全身治療的作用，也能夠到達腦組織，而且鼻粘膜也是疫苗免疫的有效途徑?？谇徽衬そo藥除傳統(tǒng)的溶液劑、含片、咀嚼劑外，近年來發(fā)展的口腔生物粘附制劑，解決病人不自覺的吞咽和滯留時間短的問題，在肺部給藥研究過程中，帶動了藥物的遞送裝置的開發(fā)，這些裝置在鼻腔、1ml腔給藥中也得以應用，不僅使病人依從性提高，而且具有劑量準確、不易污染等優(yōu)點。

　　三、新技術的發(fā)展

　　藥物劑型的不斷發(fā)展涌現(xiàn)了許多新的制劑技術。例如，在片劑的發(fā)展過程中，直接壓片技術和薄膜包衣技術對改善片劑的質量、節(jié)約能源和勞動力作出了很大的貢獻，給生產者和患者帶來了明顯的經濟和治療學上的效益。又如，難溶性藥物的增溶技術也不再局限于使用增溶劑、助溶劑等，固體分散體、包合技術在增加藥物的溶解度，提高生物利用度等方面顯示出更大的優(yōu)勢。值得一提的是，21世紀興起的納米技術對制藥行業(yè)產生了巨大的影響，不僅靶向制劑可以達到納米范圍（如納米脂質體、納米囊、納米乳等），而且藥物也能制成納米制劑。已有大量事實證明，一些難溶性的藥物通過微粉技術或超微粉技術達到納米大小范圍時可以顯著提高胃腸道吸收。

　　新技術的發(fā)展為藥物新劑型的研制提供了充分的物質條件。例如沒有激光技術就不可能出現(xiàn)滲透泵釋藥系統(tǒng)，沒有核輻射技術或薄膜拉伸技術就不可能出現(xiàn)透皮制劑的膜孔控制滲透系統(tǒng)。反之，新劑型的發(fā)展也推動了技術的不斷更新。在此，我們無法一一列舉各種新劑型中應用的形形色色的新技術。例如，包衣膜控制、骨架片、滲透泵是緩控釋制劑常用的技術；微囊化、脂質體技術、配體嫁接是靶向制劑常用的技術；離子導入、電穿孔、無針粉末注射是經皮給藥中除采用吸收促進劑以外增加藥物透皮吸收的物理新技術。

　　生物技術的蓬勃發(fā)展為藥劑學提供了新的發(fā)展機遇。醫(yī)學教|育網收集整理當?shù)鞍踪|、多肽、糖、酶、基因不斷地出現(xiàn)在治療藥物的目錄中時，發(fā)現(xiàn)和尋找適合這類藥物的長效、安全、患者樂于接受的治療途徑和劑型的任務擺在了藥劑學家的面前。雖然，這方面的研究至今未有實質性的突破，但對這類藥物的特性有了深刻的認識，例如應用晶體技術可以提高蛋白質的穩(wěn)定性；采用雙水相溶劑擴散技術減少蛋白質微球制備過程中的活性損失；聚乙二醇修飾蛋白質技術可以顯著提高蛋白的半衰期，降低免疫原性等；微粒給藥載體和粘膜給藥途徑將是大分子藥物制劑今后的研究發(fā)展方向。