執(zhí)業(yè)藥師藥理學(xué)輔導(dǎo)精華——藥物間相互作用

　　在防治疾病時，因兩種或兩種以上藥物合用而可能出現(xiàn)的藥物效應(yīng)的強度和時間的協(xié)同或拮抗，以及副作用的減輕或產(chǎn)生不應(yīng)有的毒副作用。所謂協(xié)同是指兩種以上的藥物聯(lián)合應(yīng)用時產(chǎn)生的效應(yīng)（相同性質(zhì)的治療效應(yīng)或不良反應(yīng)）大于單獨應(yīng)用時的效應(yīng)：而拮抗則相反，是指其中一種藥物的效應(yīng)被所合用的藥物減弱或抵消。

　　聯(lián)合用藥的目的是通過藥物聯(lián)合應(yīng)用后產(chǎn)生有益的相互作用，包括增強藥物療效、減弱或減小用藥劑量等。復(fù)合麻醉就是聯(lián)合用藥的一個示例。臨床上使用的全身麻醉藥種類很多，但都不夠理想，為了增強麻醉藥的安全度和效應(yīng)，減少不良反應(yīng)，一般都采用聯(lián)合用藥的方式。如麻醉前給予巴比妥類、嗎啡、哌替啶等可消除病人的緊張情緒，增強麻醉效果，減少麻醉藥的用量。然而藥物的聯(lián)合應(yīng)用往往也增加了藥物的毒副作用?，F(xiàn)代所用的藥物不少是高效、高毒的，在多藥合用時，對可能產(chǎn)生的不良的相互作用應(yīng)更加重視。如洋地黃類與氯噻嗪類合用，由于排鉀，可使洋地黃的毒性增強。聯(lián)合用藥的種類越多，可能產(chǎn)生的不良反應(yīng)也越多。然而多數(shù)藥物的相互作用可以預(yù)測，在聯(lián)合用藥時應(yīng)了解所用藥物的藥代動力學(xué)特性和藥物作用機理，在熟悉藥理作用的基礎(chǔ)上做到有目的地合理用藥。藥物相互作用所產(chǎn)生的不良反應(yīng)程度不一，嚴重時可能危及生命。合理用藥掌握得越好，藥物相互作用的不良反應(yīng)發(fā)生率也就越低。另外，個體差異對藥物相互作用的發(fā)生率和嚴重程度也有較明顯的影響。

　　按作用的性質(zhì)分，藥物間相互作用可分為兩大類：

　　物理化學(xué)的相互作用主要指藥物制劑由于理化性質(zhì)相互影響而發(fā)生的配伍變化，如藥物混合發(fā)生減效或沉淀反應(yīng)等。

　　藥理學(xué)的相互作用主要有藥效學(xué)相互作用和藥代動力學(xué)相互作用兩個方面。

　　藥效學(xué)相互作用包括藥物在同一受體部位或相同的生理系統(tǒng)上作用的相加、增強或拮抗。醫(yī)學(xué)教|育網(wǎng)收集整理其中，這一類不利的作用在臨床占主要部分，例如：誤將中樞抑制劑和興奮劑合用，抗驚厥藥和可能致驚厥的藥物合用，β-受體阻斷劑和激動劑合用，以及酗酒對精神藥物的相互作用等，或療效減弱或產(chǎn)生異常的效應(yīng)和毒性。

　　1、相同受體上的相互作用。藥物效應(yīng)的發(fā)揮一般可視為它與機體中存在的受體或效應(yīng)器相互作用的結(jié)果，不同性質(zhì)的藥物對于同一受體可起到激動或抑制兩種相反的作用。因此，作用于同一受體的藥物聯(lián)合應(yīng)用，在效應(yīng)上可產(chǎn)生加強或減弱的不同結(jié)果，例如氨基糖苷類抗生素相互作用，其抗菌作用相加，但耳毒性、腎毒性作用也同樣相加；利福平和異煙肼合用，可防止結(jié)核菌產(chǎn)生耐藥。但由于它們都具有肝毒性，兩者并用加重肝損傷；胃復(fù)安和阿托品聯(lián)合應(yīng)用，在藥效上直接拮抗，相互抵消。另外某些藥物也能改變受體的敏感性，例如：長期服用胍乙啶后腎上腺素受體敏感性增高，對去甲腎上腺素的升壓反應(yīng)大為增強。

　　2、相同生理系統(tǒng)的相互作用。這類藥物合用的相互作用是通過受體以外的部位或相同生理系統(tǒng)而實現(xiàn)的藥物效應(yīng)的減低或增強，例如鎮(zhèn)靜催眠藥的作用，可被合用抗組胺藥、麻醉性鎮(zhèn)痛藥、抗憂郁癥藥等增強。

　　3、某些藥物的相互作用。可能是由于使體液成分和水電解質(zhì)平衡發(fā)生變化，例如排鉀利尿藥的長期應(yīng)用可造成低血鉀癥，與非去極化型肌松藥合用可能產(chǎn)生持久性肌肉麻痹。

　　藥代動力學(xué)的相互作用藥物聯(lián)合應(yīng)用由于相互作用改變了藥物的吸收、分布、排泄和生物轉(zhuǎn)化，導(dǎo)致產(chǎn)生藥理效應(yīng)的可利用藥量的增減變化，從而影響了藥物效應(yīng)。

　　4、改變胃排空與腸蠕動。大多數(shù)藥物主要在腸道吸收，從胃排入腸道的速度為藥物到達吸收部位的限速步驟，影響胃排空，使藥物提前或延遲進入腸道，將加強或減少吸收，而使藥效增強或減弱。胃復(fù)安加強胃腸蠕動，促使同服藥物提前進入腸道，加速吸收而增效，如撲熱息痛可因服胃復(fù)安而增效。相反，如撲熱息痛與抗膽堿藥物阿托品合用可減弱胃腸道蠕動，則撲熱息痛可因同服阿托品而減弱。另外，某些藥物在消化道內(nèi)有較固定的吸收部位，如核黃素和地高辛只能分別在十二指腸和小腸的某一部位吸收，胃復(fù)安能增強胃腸蠕動，使胃腸內(nèi)容物加速運行，縮短藥物與吸收部位的接觸時間影響吸收而降低療效。相反，阿托品可減弱胃腸蠕動，使藥物在吸收部位滯留時間延長，由于增加吸收而增效。

　　5、競爭與血漿蛋白結(jié)合。許多藥物進入體內(nèi)可與血漿蛋白相結(jié)合，血漿蛋白結(jié)合的藥物暫時失去活性，但這種結(jié)合是可逆的，結(jié)合體可分解而重新釋放出具有活性的游離型藥物，因此可作為藥物的暫時貯存形式。每一種藥物與血漿蛋白的結(jié)合大致有一定的比率，若由于某種原因使結(jié)合率降低，則因游離型藥物的增多而作用增強。各種藥物與血漿蛋白的結(jié)合能力強弱不一致，兩種藥物合用時，結(jié)合能力強的藥物可使結(jié)合能力弱的藥物從血漿蛋白質(zhì)中置換出來，使結(jié)合力弱的藥物在血中游離體的濃度高于正常，結(jié)果是作用增強，但同時也有引起中毒的危險，如抗凝血藥物雙香豆素因合用保泰松而使血中游離濃度增高，可導(dǎo)致危及生命的出血。

　　6、誘導(dǎo)藥物代謝酶。許多藥物在體內(nèi)受酶的催化作用而發(fā)生化學(xué)變化，如肝微粒體藥物代謝酶可使許多藥物生成無效的代謝物而滅活。由于某些藥物具有誘導(dǎo)藥物代謝酶使其活性加強的作用，因此就可使一些聯(lián)合應(yīng)用的藥物在肝內(nèi)代謝速度加快，使迅速轉(zhuǎn)變?yōu)榇x物而失活，如苯巴比妥就是一種藥酶誘導(dǎo)劑，它與許多藥物如雙香豆素、口服避孕藥、四環(huán)素等并用，可使之代謝加速，血濃度降低，減效也減毒。另外有些藥物如環(huán)磷酰胺本身并無抗腫瘤作用，只有在肝微粒體酶作用下代謝轉(zhuǎn)化為醛磷酰胺才具有抗腫瘤活性，與巴比妥類合用，由于苯巴比妥的酶誘導(dǎo)作用，使這個過程加速，使醛磷酰胺的血濃度在短時間內(nèi)高于正常，而顯示毒性反應(yīng)。

　　7、抑制藥物代謝酶。與誘導(dǎo)藥物代謝酶作用相反，有些藥物具有抑制藥物代謝酶活性的作用，往往可使與其合用藥物的正常代謝受阻，致使其血漿濃度升高，結(jié)果是藥效增強，同時也有引起中毒的危險，例如，氯霉素、磺胺苯吡唑等有抑制肝微粒體酶的作用，當連續(xù)服用降血糖藥物甲苯磺丁脲的患者再合用抗菌藥磺胺苯吡唑時，由于磺胺苯吡唑抑制藥物代謝酶而使甲苯磺丁脲代謝受阻，血中濃度明顯升高，有時會產(chǎn)生急性低血糖癥，而與環(huán)磷酰胺合用，因酶被抑制，使環(huán)磷酰胺不能轉(zhuǎn)為有活性的物質(zhì)而不能發(fā)揮作用。

　　8、尿液pH的改變影響藥物的排泄。大多數(shù)藥物是通過腎臟排泄的，藥物按轉(zhuǎn)運機制不同可分為主動轉(zhuǎn)運和被動轉(zhuǎn)運而透過腎小管膜隨尿排出體外。其中被動轉(zhuǎn)運機制不僅可透過腎小管排泄，而且有相當部分又在腎小管被重吸收，最后只有部分藥物隨尿排泄，由于分子狀態(tài)的非極性藥物比離子狀態(tài)的極性藥物容易透過胞膜，因此在腎小管分子狀態(tài)的藥物隨水分被重吸收而透過膜重新進入血液，大多數(shù)藥物為弱酸或弱堿性藥物，它們的電離狀態(tài)受體液的pH所影響，弱酸性藥物在pH較低的溶液中多為分子狀態(tài)，若提高液體pH，則離子狀態(tài)部分增多，而分子狀態(tài)減少；弱堿性藥物則相反。因此尿液pH的變化可直接對其排泄產(chǎn)生影響，人尿液的pH可隨食物和藥物的影響而變化，應(yīng)用堿性藥物可使尿液堿化，則弱酸性藥物排泄加快，而弱堿性藥物排泄減少，因而影響了這些藥物的血濃度，使療效和毒性發(fā)生變化，例如，巴比妥類藥物中毒時，靜脈滴注碳酸氫鈉，堿化血液和尿液，既可減少藥物在腦中的蓄積，又可加快藥物從腎排泄，有助于中毒的解救。

　　對于經(jīng)腎小管分泌而經(jīng)尿液排泄的藥物，由于藥物的性質(zhì)不同，其經(jīng)腎小管分泌的難易也不盡相同。醫(yī)學(xué)教育|網(wǎng)收集整理腎小管主動分泌是借助載體的，當多種經(jīng)分泌排泄的藥物聯(lián)合應(yīng)用時就會發(fā)生對僅有載體的競爭性抑制作用，例如丙磺舒和青霉素合用，由于丙磺舒較青霉素易于從腎小管分泌，即與青霉素競爭腎小管載體，使青霉素排泄減少，而提高青霉素血濃度增強療效。