有關(guān)HDL抗AS作用的困惑

　　動脈粥樣硬化（AS）是心腦血管系統(tǒng)中最常見的疾病，研究證實(shí)其發(fā)病與多種危險(xiǎn)因素相關(guān)。大規(guī)模臨床流行病學(xué)研究表明，血漿高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）水平降低與冠心病（CHD）發(fā)生危險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)，這提示高密度脂蛋白（HDL）具有一定的抗AS作用，升高HDL-C水平是抗AS的靶點(diǎn)之一。

　　然而，在臨床研究中有學(xué)者卻發(fā)現(xiàn)了一些矛盾現(xiàn)象：升高HDL-C水平的藥物并沒有使患者獲益，有些降低HDL-C水平的藥物卻能抑制AS發(fā)展。

　　膽固醇酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（CETP）抑制劑可顯著提高HDL水平。人們曾對CETP抑制劑在治療AS中的應(yīng)用寄予厚望。但臨床研究結(jié)果卻令人大失所望：雖然CETP抑制劑托徹普（torcetrapib）能有效升高血漿HDL-C水平，但治療后患者的主要終點(diǎn)（粥樣斑塊體積百分比的變化）并無改善；與單純阿托伐他汀治療相比，患者接受托徹普和阿托伐他汀聯(lián)合治療后心血管事件的發(fā)生反倒增多。相反，抗AS藥物普羅布考（probucol，商品名：之樂）可降低HDL-C水平，多項(xiàng)臨床研究顯示，該藥對于延緩AS進(jìn)展、減少血管事件的發(fā)生具有顯著臨床效果。

　　其他研究也顯示，部分CHD患者的血漿HDL水平并不降低，人類CETP缺陷往往伴隨著HDL-C水平升高，但其冠脈疾病的危險(xiǎn)明顯增加。此外，清道夫受體B1（SR-B1）表達(dá)缺陷的動物血漿HDL-C水平升高，可加速AS的形成。

　　以上這些令人困惑的現(xiàn)象告訴我們：HDL-C水平升高不一定代表AS的改善和臨床獲益，而降低HDL-C也并不一定促進(jìn)AS進(jìn)展。這讓我們不得不重新思考：HDL究竟怎樣發(fā)揮作用？目前檢測的HDL-C能代表HDL的真正水平和功能嗎？

　　HDL與膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制

　　HDL是膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)（RCT）的主要執(zhí)行者。新生HDL呈圓盤狀，主要成分為載脂蛋白A1（ApoA1）和磷脂，從外周細(xì)胞攝取膽固醇并進(jìn)入血液循環(huán)，在卵磷酯膽固醇?；D(zhuǎn)移酶（LCAT）作用下，HDL表面的膽固醇轉(zhuǎn)變成膽固醇酯（CE）并移向其核心部分，表面消耗的膽固醇不斷醫(yī)`學(xué)教 育網(wǎng)搜集整理從細(xì)胞膜、乳糜微粒和極低密度脂蛋白中得到補(bǔ)充。HDL作為膽固醇的接受體不斷移走細(xì)胞膜上的膽固醇，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)多余的膽固醇外流。這一過程由ApoA1和SR-B1介導(dǎo)。

　　在LCAT的轉(zhuǎn)移作用下，HDL的核心CE含量逐步增加，新生的圓盤狀HDL向球狀HDL轉(zhuǎn)變。球狀HDL也可以通過CETP將CE轉(zhuǎn)移到富含甘油三酯的脂蛋白（如極低密度脂蛋白），之后經(jīng)過低密度脂蛋白（LDL）受體進(jìn)入肝臟進(jìn)行代謝，肝臟攝取的CE可進(jìn)一步合成膽汁酸排出體外。在腎上腺、睪丸和卵巢，HDL也可通過其表面受體SR-B1接受HDL中的CE作為合成類固醇激素的原料。

　　此外，HDL還可抑制LDL的氧化過程，共同發(fā)揮其抗AS作用。但HDL自身也可被氧化，而氧化后的HDL失去了拮抗AS的作用，反而促進(jìn)了這一過程。

　　HDL的“質(zhì)”與“量”，孰更重要？

　　目前實(shí)驗(yàn)室所檢測的HDL-C并不能真正意義上反映HDL的功能，實(shí)際上是檢測HDL中的膽固醇（即HDL-C），用來反映體內(nèi)HDL的含量。

　　隨著對HDL結(jié)構(gòu)和功能的深入研究可知，HDL-C只是HDL球狀結(jié)構(gòu)的組分之一（僅占總量的20%-25%），具有抗AS功能的實(shí)際上是HDL中豐富的載脂蛋白。我們通過檢測HDL-C來間接反映HDL的含量，這并不能真實(shí)準(zhǔn)確地反映HDL的水平和功能。

　　HDL的代謝非常復(fù)雜，如何真正了解HDL的“質(zhì)”（功能）和“量”（濃度）及其相互關(guān)系一直是臨床上的難題。流行病學(xué)研究顯示，高HDL水平與AS呈負(fù)相關(guān)；而臨床上的那些令人困惑的現(xiàn)象卻告訴我們，HDL-C水平增加并沒有使患者受益，而其水平降低也并不一定影響藥物的抗AS效果。那么，到底是HDL的“質(zhì)”還是“量”在抗AS作用中起關(guān)鍵作用呢？

　　人體HDL的組成、密度及顆粒大小均不斷發(fā)生改變，即HDL的亞型分布發(fā)生了改變。肝臟新合成的HDL先接受部分脂質(zhì)轉(zhuǎn)化為小顆粒HDL3（含CE少，體積較小，轉(zhuǎn)運(yùn)膽固醇的能力強(qiáng)），HDL3繼續(xù)接受脂質(zhì)，形成大顆粒HDL2（含CE多，體積較大，但轉(zhuǎn)運(yùn)膽固醇的能力差）。在HDL2和HDL3的亞型互變過程中，HDL的分子數(shù)量并未發(fā)生改變，但是其攜帶和轉(zhuǎn)運(yùn)膽固醇的能力卻發(fā)生了改變。因此，我們在測定血漿HDL-C時，只能觀察到其濃度的改變。當(dāng)HDL2亞型增多時，測得的總HDL-C水平增加，RCT能力卻下降；當(dāng)HDL3亞型增多時，測得的總HDL-C水平下降，RCT能力卻升高。

　　HDL-C雖然在一定程度上反映了HDL的量，但只是其中的一小部分。因此，就影響RCT能力而言，HDL的“質(zhì)”其實(shí)比“量”更重要，不但要看表面測得的HDL-C水平，更重要的是要看反映其實(shí)際功能的HDL的亞型分布。

　　關(guān)注調(diào)節(jié)HDL功能的藥物

　　具有調(diào)節(jié)HDL功能的藥物普羅布考具有強(qiáng)大的抗氧化、降膽固醇等作用，在臨床上廣泛用于抑制氧化應(yīng)激、治療高膽固醇血癥、抗AS等方面。

　　普羅布考可調(diào)節(jié)HDL的結(jié)構(gòu)和功能。伊西蓋密（Ishigami）等學(xué)者在對26例高膽固醇血癥患者進(jìn)行治療時發(fā)現(xiàn)，普羅布考治療組患者的HDL中CE含量（占21.3%）顯著較醫(yī)`學(xué)教育 網(wǎng)搜集整理對照組降低（占27.6%，P<0.01）。這一結(jié)果提示，普羅布考降低的是HDL中的膽固醇部分，而載脂蛋白和磷脂部分基本不變。

　　施瓦茨（Schwartz）等研究者也發(fā)現(xiàn)，普羅布考治療后，HDL顆粒的直徑變小，但HDL的數(shù)量不變，這進(jìn)一步支持普羅布考治療并不影響HDL中的載脂蛋白部分。而HDL促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)膽固醇流出的能力與其CE的含量和直徑呈負(fù)相關(guān)。約翰松（Johansson）等的研究表明，高膽固醇血癥患者接受普羅布考治療后，HDL2占HDL總量的比例由16%降至7.8%，HDL3則由29.3%增至37.7%，且兩者的變化幅度基本相同。這提示普羅布考可促進(jìn)HDL亞型的轉(zhuǎn)變，使富含膽固醇、轉(zhuǎn)運(yùn)能力差的HDL2向貧脂的顆粒小、轉(zhuǎn)運(yùn)能力強(qiáng)的HDL3轉(zhuǎn)變。

　　由此可見，雖然由于普羅布考治療使HDL失去膽固醇部分，且使單位體積血液中HDL的總量減少（即血漿HDL-C的測定值降低），實(shí)際上降低的只是CE的量，而作為脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)體的HDL分子數(shù)量不變，且轉(zhuǎn)運(yùn)能力增強(qiáng)。因此，普羅布考對HDL的作用為，表面上降低了“水平”，實(shí)際上提高了“功能”。

　　此外，普羅布考還可影響LCAT、CETP和ApoE的功能，促進(jìn)肝臟SR-B1對HDL中膽固醇部分的選擇性吸收，從而增強(qiáng)RCT作用。普羅布考還可抑制HDL被氧化，在抗AS中起保護(hù)血管的作用。

　　根據(jù)上述分析可知，普羅布考雖然降低了血漿HDL-C水平，但其促進(jìn)了RCT，因而具有較強(qiáng)抗AS作用。

　　結(jié)語

　　隨著對普羅布考作用機(jī)制的逐步闡明，其在臨床上的醫(yī)`學(xué)教 育網(wǎng)搜集整理治療地位也逐漸被重新認(rèn)識。既往由于普羅布考可降低HDL-C水平，這使醫(yī)師對其臨床應(yīng)用產(chǎn)生疑惑。但大量研究已證實(shí)，普羅布考在降低HDL-C水平的同時卻有抗AS等作用，對其臨床應(yīng)用應(yīng)予重新評估。

　　有學(xué)者提出，降低HDL-C水平可能是普羅布考獨(dú)特的作用機(jī)制之一，而并非既往所說的“副作用”。最初認(rèn)為的“負(fù)效應(yīng)”，現(xiàn)在看來卻可能是其發(fā)揮藥效的關(guān)鍵因素。這不得不讓我們深思這背后的真正含義：普羅布考從“邊緣用藥”到重新被認(rèn)識到臨床價值的過程，其實(shí)也是我們對HDL結(jié)構(gòu)和功能認(rèn)識逐步深入的過程。

　　隨著對HDL/HDL-C及作用機(jī)制認(rèn)識的逐步深入，可知HDL的功能在抗AS效應(yīng)中比HDL-C的血漿濃度更重要，即“質(zhì)”比“量”更重要。由此可見，今后鑒定HDL的功能是要建立一種檢測HDL真正含量的方法，而不能用HDL-C的量來簡單評估HDL的量。

　　目前仍有一些研究不明之處，如HDL不同亞型分布的調(diào)節(jié)，HDL的不同亞型或功能與抗AS效應(yīng)，如何正確認(rèn)識HDL水平與臨床獲益的關(guān)系。這些問題都有待于進(jìn)一步的探討和研究。