
青霉素對酸不穩(wěn)定,需注射給藥;抗菌譜較窄;在使用過程中一些細菌對青霉素產(chǎn)生耐藥性。對青霉素的結(jié)構進行修飾,發(fā)展了耐酸、耐酶和廣譜的半合成青霉素。
1.耐酸的半合成青霉素
青霉素的生物合成過程中,在發(fā)酵液中加入N-(2-羥乙基苯氧基)乙酰胺為生物前體,可得到青霉素V(PenicillinV),臨床用其鉀鹽。青霉素V抗菌活性較低,但是不易被胃酸破壞,可以口服。青霉素V耐酸的原因,與其結(jié)構中6位側(cè)鏈酰胺基的α碳原子上有吸電子基團有關系。據(jù)此結(jié)構特點發(fā)展了耐酸的半合成青霉素,例如非奈西林(Phenethicillin)等,但現(xiàn)已少用。
2.耐青霉素酶的半合成青霉素
青霉素廣泛使用后,由于金黃色葡萄球菌等細菌能產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶,例如青霉素酶、頭孢菌素酶等使青霉素分解失去活性。對青霉素進行結(jié)構改造,在6位側(cè)鏈酰胺基上引入具有較大空間位阻的基團,阻止藥物與酶的活性中心作用,保護藥物分子中的β-內(nèi)酰胺環(huán)。用于臨床的藥物例如苯唑西林(oxacilline)、氯唑西林(Cloxacillin)等。
3.廣譜的半合成青霉素
青霉素對革蘭陽性菌作用較強,對革蘭陰性菌作用較弱,抗菌譜窄。由于發(fā)現(xiàn)從頭胞霉菌發(fā)酵液中分離出的青霉素N(PenicillinN)對革蘭陽性菌作用比青霉素弱,但是對革蘭陰性菌作用強于青霉素。青霉素N結(jié)構中6位有D-α-氨基己二酸單酰胺側(cè)鏈,側(cè)鏈上的氨基是產(chǎn)生對革蘭陰性菌活性的重要基團。根據(jù)這一結(jié)構特點,在?;?alpha;-位上引入極性親水性基團-NH2、-COOH、-SO3H等,發(fā)展了廣譜的半合成青霉素,例如氨芐西林(Ampicillin)、阿莫西林(Amoxicillin)、羧芐西林(Carbenicillin)、磺芐西林(Sulbenicillin)、哌拉西林(Piperacilline)等。
4.氨芐西林鈉(AmpicillinSodium)
化學名:(2S,5R,6R)-3,3-二甲基-6-[(R)-2-氨基-2-苯乙酰氨基]-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0.]庚烷-2-甲酸鈉鹽,又名氨芐青霉素。
性質(zhì):
(1)母核中有三個手性碳原子(2S,5R,6R),側(cè)鏈上有一個手性碳原子(R),臨床上以其右旋體供藥用。
(2)氨芐西林鈉水溶液不穩(wěn)定,可發(fā)生與青霉素類似的分解反應。
氨芐西林在室溫放置時,可生成聚合物失去抗菌活性。6位側(cè)鏈含有游離氨基的β-內(nèi)酰胺類抗生素(例如阿莫西林等)均可發(fā)生類似的聚合反應。將氨芐西林與丙酮縮合,制成氨芐西林的前藥,稱為海他西林(Hetacilline)可防止發(fā)生聚合反應,在體內(nèi)經(jīng)代謝水解生成氨芐西林發(fā)揮抗菌作用。
用途:為廣譜的半合成青霉素。用于敏感菌感染所致的泌尿系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、腸道、心內(nèi)膜炎、腦膜炎等。
5.阿莫西林(Amoxicillin)
化學名:(2S,5R,6R)-3,3-二甲基-6-[(R)-(-)-2-氨基-2-(4-羥基苯基)乙酰氨基]-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0.]庚烷-2-甲酸三水合物。又名羥氨芐青霉素。
性質(zhì):
1)。母核中有三個手性碳原子(2S,5R,6R),側(cè)鏈上有一個手性碳原子(R),臨床上以其右旋體供藥用。
2)。結(jié)構中有堿性的氨基,弱酸性的酚羥基及酸性的羧基,5%阿莫西林水溶液的pH為3.5~5.5.
3)。與氨芐西林相似,可發(fā)生與青霉素類似的分解反應;阿莫西林為6位側(cè)鏈含有游離氨基的-內(nèi)酰胺類抗生素,可發(fā)生類似氨芐西林的聚合反應。
用途:為廣譜的半合成青霉素??咕V與氨芐西林相同。
6.半合成青霉素的一般合成方法
半合成青霉素的合成是以6-氨基青霉烷酸(6-Aminopenicillanicacid,6-APA)為原料,采用酰氯法或酸酐法等方法接上各種酰胺側(cè)鏈得到。例如氨芐西林的合成可以6-APA與D(-)-α-氨基苯乙酰氯鹽酸鹽反應進行合成。