青霉素對酸不穩(wěn)定，需注射給藥；抗菌譜較窄；在使用過程中一些細菌對青霉素產(chǎn)生耐藥性。對青霉素的結(jié)構進行修飾，發(fā)展了耐酸、耐酶和廣譜的半合成青霉素。

　　1.耐酸的半合成青霉素

　　青霉素的生物合成過程中，在發(fā)酵液中加入N-（2-羥乙基苯氧基）乙酰胺為生物前體，可得到青霉素V（PenicillinV），臨床用其鉀鹽。青霉素V抗菌活性較低，但是不易被胃酸破壞，可以口服。青霉素V耐酸的原因，與其結(jié)構中6位側(cè)鏈酰胺基的α碳原子上有吸電子基團有關系。據(jù)此結(jié)構特點發(fā)展了耐酸的半合成青霉素，例如非奈西林（Phenethicillin）等，但現(xiàn)已少用。

　　2.耐青霉素酶的半合成青霉素

　　青霉素廣泛使用后，由于金黃色葡萄球菌等細菌能產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶，例如青霉素酶、頭孢菌素酶等使青霉素分解失去活性。對青霉素進行結(jié)構改造，在6位側(cè)鏈酰胺基上引入具有較大空間位阻的基團，阻止藥物與酶的活性中心作用，保護藥物分子中的β-內(nèi)酰胺環(huán)。用于臨床的藥物例如苯唑西林（oxacilline）、氯唑西林（Cloxacillin）等。

　　3.廣譜的半合成青霉素

　　青霉素對革蘭陽性菌作用較強，對革蘭陰性菌作用較弱，抗菌譜窄。由于發(fā)現(xiàn)從頭胞霉菌發(fā)酵液中分離出的青霉素N（PenicillinN）對革蘭陽性菌作用比青霉素弱，但是對革蘭陰性菌作用強于青霉素。青霉素N結(jié)構中6位有D-α-氨基己二酸單酰胺側(cè)鏈，側(cè)鏈上的氨基是產(chǎn)生對革蘭陰性菌活性的重要基團。根據(jù)這一結(jié)構特點，在?；?alpha;－位上引入極性親水性基團－NH2、－COOH、－SO3H等，發(fā)展了廣譜的半合成青霉素，例如氨芐西林（Ampicillin）、阿莫西林（Amoxicillin）、羧芐西林（Carbenicillin）、磺芐西林（Sulbenicillin）、哌拉西林（Piperacilline）等。  

　　4.氨芐西林鈉（AmpicillinSodium）

　　化學名：（2S，5R，6R）-3，3-二甲基-6-[（R）-2-氨基-2-苯乙酰氨基]-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0.]庚烷-2-甲酸鈉鹽，又名氨芐青霉素。

　　性質(zhì)：

　　（1）母核中有三個手性碳原子（2S，5R，6R），側(cè)鏈上有一個手性碳原子（R），臨床上以其右旋體供藥用。

　　（2）氨芐西林鈉水溶液不穩(wěn)定，可發(fā)生與青霉素類似的分解反應。

　　氨芐西林在室溫放置時，可生成聚合物失去抗菌活性。6位側(cè)鏈含有游離氨基的β-內(nèi)酰胺類抗生素（例如阿莫西林等）均可發(fā)生類似的聚合反應。將氨芐西林與丙酮縮合，制成氨芐西林的前藥，稱為海他西林（Hetacilline）可防止發(fā)生聚合反應，在體內(nèi)經(jīng)代謝水解生成氨芐西林發(fā)揮抗菌作用。

　　用途：為廣譜的半合成青霉素。用于敏感菌感染所致的泌尿系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、腸道、心內(nèi)膜炎、腦膜炎等。

　　5.阿莫西林（Amoxicillin）

　　化學名：（2S，5R，6R）-3，3-二甲基-6-[（R）-（-）-2-氨基-2-（4-羥基苯基）乙酰氨基]-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0.]庚烷-2-甲酸三水合物。又名羥氨芐青霉素。

　　性質(zhì)：

　　1）。母核中有三個手性碳原子（2S，5R，6R），側(cè)鏈上有一個手性碳原子（R），臨床上以其右旋體供藥用。

　　2）。結(jié)構中有堿性的氨基，弱酸性的酚羥基及酸性的羧基，5%阿莫西林水溶液的pH為3.5~5.5.

　　3）。與氨芐西林相似，可發(fā)生與青霉素類似的分解反應；阿莫西林為6位側(cè)鏈含有游離氨基的-內(nèi)酰胺類抗生素，可發(fā)生類似氨芐西林的聚合反應。

　　用途：為廣譜的半合成青霉素?？咕V與氨芐西林相同。

　　6.半合成青霉素的一般合成方法

　　半合成青霉素的合成是以6-氨基青霉烷酸（6-Aminopenicillanicacid，6-APA）為原料，采用酰氯法或酸酐法等方法接上各種酰胺側(cè)鏈得到。例如氨芐西林的合成可以6-APA與D（-）-α-氨基苯乙酰氯鹽酸鹽反應進行合成。