社會(huì)發(fā)展和生活水平的提高影響著人們的生活方式，同時(shí)也使人群的年齡結(jié)構(gòu)和疾病構(gòu)成發(fā)生了較大的變化。在過(guò)去的30年中，全球和我國(guó)的2型糖尿病（T2DM）患病率急劇上升，給社會(huì)帶來(lái)了日益沉重的負(fù)擔(dān)。總體來(lái)說(shuō)，目前T2DM的控制達(dá)標(biāo)率較低，且在過(guò)去5年中未能進(jìn)一步提高。目前臨床上使用的降糖藥物，在保護(hù)胰島β細(xì)胞功能方面也尚無(wú)突破性進(jìn)展。因此尋找新的治療機(jī)制和研發(fā)新藥物是提高T2DM治療達(dá)標(biāo)率的希望之一，而胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）類(lèi)似物的問(wèn)世，是這方面的一個(gè)成功典范。

　　1.腸促胰素的發(fā)現(xiàn)及治療潛力

　　上世紀(jì)80年代，生理學(xué)研究顯示，葡萄糖口服可比靜脈輸注引起更強(qiáng)的胰島素分泌，提示可能存在促進(jìn)胰島素分泌的內(nèi)源性物質(zhì)，該物質(zhì)僅在口服葡萄糖時(shí)分泌，呈葡萄糖依賴式地增加胰島素的釋放。后來(lái)人們發(fā)現(xiàn)，小腸內(nèi)分泌細(xì)胞產(chǎn)生的一種激素可調(diào)節(jié)胰島對(duì)進(jìn)餐的反應(yīng)，該激素在餐后會(huì)促進(jìn)胰島素的適量分泌，因而被命名為腸促胰素（Incretin），餐后胰島素總量的60%是在其作用下分泌的。進(jìn)一步研究顯示，人體的腸促胰素主要有兩種，分別是GLP-1和葡萄糖依賴的促胰島素多肽（GIP），其作用均由相應(yīng)的特異性受體介導(dǎo)。

　　人體研究顯示，T2DM患者口服和輸注葡萄糖后，胰島素分泌量的差異降低，提示腸促胰素作用減弱；T2DM患者餐后GIP水平與健康人相當(dāng)，而GLP-1的水平顯著低于健康人，表明T2DM患者存在GLP-1缺乏。另一方面，GLP-1較GIP具有更強(qiáng)的促胰島素分泌作用，并有抑制餐后胰高血糖素分泌、延緩胃排空、抑制攝食等GIP所不具備的生理作用。因此GLP-1比GIP更適合成為治療T2DM的靶點(diǎn)，開(kāi)發(fā)提高GLP-1水平的藥物具有重要的臨床價(jià)值。

　　2.GLP-1的作用機(jī)制和特點(diǎn)

　　GLP-1可作用于人體的多個(gè)器官和組織，并產(chǎn)生有利的生理學(xué)作用醫(yī)`學(xué)教育網(wǎng)搜集整理：

　　高血糖時(shí)促進(jìn)胰島素分泌并抑制胰高血糖素分泌,持續(xù)輸注GLP-1可顯著降低T2DM患者的空腹和餐后血糖水平。連續(xù)輸注6周GLP-1后，T2DM患者的糖化血紅蛋白（HbA1c）可顯著降低。即使對(duì)于磺脲類(lèi)藥物失效的T2DM患者，輸注GLP-1仍能引起顯著的降糖和促胰島素分泌作用。

　　與其他胰島素促泌劑不同的是，GLP-1促進(jìn)胰島素分泌的作用依賴于較高葡萄糖水平，在正常和較低葡萄糖水平下，GLP-1促胰島素分泌和抑制胰高血糖素分泌的作用很弱醫(yī)`學(xué)教育網(wǎng)搜集整理。

　　細(xì)胞水平的研究顯示，在低葡萄糖水平下，GLP-1與β細(xì)胞上的G蛋白偶聯(lián)受體特異性結(jié)合后，僅引起鈣離子少量?jī)?nèi)流和胰島素微量釋放，而高血糖時(shí)，β細(xì)胞內(nèi)的三磷酸腺苷/二磷酸腺苷（ATP/ADP）比值升高，ATP依賴的鉀通道開(kāi)放使β細(xì)胞復(fù)極化延遲，GLP與其受體結(jié)合后可引起鈣離子長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)流，并導(dǎo)致較多的胰島素釋放。GLP-1促進(jìn)胰島素分泌的作用呈葡萄糖依賴性，使得升高GLP-1水平的藥物基本不會(huì)引起低血糖。

　　此外，GLP-1在葡萄糖攝入前連續(xù)輸注3小時(shí)，可顯著改善胰島素的第一時(shí)相分泌，表明其促胰島素分泌作用比較符合正常的生理模式。

　　保護(hù)β細(xì)胞

　　β細(xì)胞功能衰退是T2DM疾病進(jìn)展的核心原因。GLP-1連續(xù)輸注6周可顯著改善T2DM患者的β細(xì)胞功能。在動(dòng)物試驗(yàn)和體外研究中，GLP-1還能激活β細(xì)胞再生，保護(hù)人β細(xì)胞的正常形態(tài)，并且抑制β細(xì)胞的凋亡。這一特性使GLP-1有希望遏制T2DM的疾病進(jìn)展，引起了糖尿病學(xué)界極大的關(guān)注。

　　胰腺外作用

　　注射GLP-1可延緩胃排空，長(zhǎng)期輸注后尚可作用于下丘腦攝食中樞，增加飽脹感并抑制進(jìn)食，這也有利于T2DM患者控制血糖和體重。

　　已知心肌細(xì)胞也有GLP-1的特異性受體，GLP-1與之結(jié)合后，可以模擬胰島素樣作用，增加心肌細(xì)胞對(duì)葡萄糖的攝取。在重度充血性心衰患者中進(jìn)行的臨床研究顯示，此類(lèi)患者長(zhǎng)期輸注GLP-1，可以改善左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）并增強(qiáng)運(yùn)動(dòng)能力。

　　3.GLP-1的藥理學(xué)作用及其面臨的問(wèn)題

　　盡管GLP-1具有多種治療T2DM的有益機(jī)制，將其作為藥物用于臨床，長(zhǎng)期以來(lái)卻有難度。GLP-1進(jìn)入人體后，可被廣泛存在的二肽基肽酶-4（DPP-4）快速降解，半衰期僅為1～2分鐘。因此，如使用天然GLP-1治療T2DM，只有持續(xù)輸注才能將其濃度保持在有效水平。而對(duì)于T2DM這種慢性疾病的治療，持續(xù)輸注的用藥方式無(wú)疑會(huì)限制GLP-1的應(yīng)用。

　　為使GLP-1應(yīng)用于臨床，有兩種思路是可行的：對(duì)GLP-1進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，使其不易被DPP-4降解；或是抑制DPP-4，延緩內(nèi)源性GLP-1的降解使其水平升高。目前，GLP-1類(lèi)似物和DPP-4抑制劑這兩個(gè)類(lèi)別均已有藥物獲得FDA審批用于治療T2DM，并顯示出較好的安全性和降糖療效。

　　從目前的臨床數(shù)據(jù)看，GLP-1類(lèi)似物升高GLP-1水平、降低HbA1c和餐后血糖的效果很可能優(yōu)于DPP-4抑制劑，并可較DPP-4抑制劑更有效地發(fā)揮延遲胃排空、減少熱量攝入和改善胰島功能等作用。

　　DPP-4不僅可降解GLP-1，還可降解包括GIP在內(nèi)的多種肽類(lèi)。應(yīng)用DPP-4抑制劑后，GLP-1、GIP等多種受DPP-4降解的多肽水平均可升高。如前所述，GIP不具備降低胰高血糖素分泌、抑制攝食和胃排空等GLP-1所具備的功能。此外，在T2DM患者中并未觀察到GIP缺乏，但發(fā)現(xiàn)了類(lèi)似于GIP抵抗的狀況，使GIP作用減弱。因此DPP-4抑制劑升高GIP的作用對(duì)T2DM并無(wú)明顯的治療價(jià)值。其他受DPP-4降解的肽類(lèi)水平升高后產(chǎn)生的作用尚待研究。而GLP-1類(lèi)似物可較DPP-4抑制劑更加強(qiáng)效、特異地升高GLP-1水平，更充分地發(fā)揮降糖作用。

　　總結(jié)

　　腸促胰素是一類(lèi)由小腸分泌、在口服葡萄糖后可促進(jìn)胰島素分泌的肽類(lèi)激素；

　　腸促胰素包括GLP-1和GIP，T2DM患者存在GLP-1缺乏，升高GLP-1具有治療價(jià)值；

　　GLP-1可呈葡萄糖依賴性地促進(jìn)胰島素分泌并降低胰高血糖素的分泌，還具有保護(hù)胰島β細(xì)胞的功能，并可能發(fā)揮心肌保護(hù)等有益作用；

　　GLP-1類(lèi)似物和DPP-4抑制劑均可以升高GLP-1水平，并具有很少引起低血糖、延緩β細(xì)胞功能衰退和減少進(jìn)食等優(yōu)點(diǎn)；

　　GLP-1類(lèi)似物的降糖效果可能優(yōu)于DPP-4抑制劑，DPP-4抑制劑升高GIP水平的作用對(duì)T2DM沒(méi)有明顯的治療價(jià)值。